Epigenetik saat

Epigenetik saat, biyolojik yaşı tahmin etmek için yaşlanmanın bir biyobelirteci olarak kullanılan analitik bir yöntemdir. Bu yöntem, zamanla meydana gelen ve genlerin nasıl ifade edildiğini düzenleyen, yaşa bağlı DNA değişikliklerine dayanır. Birçok epigenetik saat, DNA moleküllerinin CpG bölgelerine metil gruplarının birikimini ölçen DNA metilasyonunun analizine dayanmaktadır. Son zamanlarda ise histon kodu, kromatin erişilebilirliği ve nükleozom konumlandırmasına dayalı yeni epigenetik saatler geliştirilmiştir.

Tarihçe

Yaşlanma ile DNA metilasyon düzeyleri arasındaki güçlü korelasyon, 1960’ların sonlarından beri bilinmektedir. DNA metilasyon düzeyleri yaşla korelasyon gösteren CpG dizilerini ele alan çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Tükürükteki DNA metilasyon düzeylerinin ortalama 5,2 yıllık bir doğrulukla yaş tahmincileri oluşturabileceğine dair ilk sağlam kanıt, 2011 yılında Sven Bocklandt, Steve Horvath ve Eric Vilain’in de aralarında bulunduğu bir UCLA ekibi tarafından yayınlanmıştır (Bocklandt ve ark. 2011). Kaliforniya Üniversitesi, San Diego’daki Trey Ideker ve Kang Zhang’ın laboratuvarları, kan metilasyon düzeylerine dayalı olarak yaşı doğru bir şekilde tahmin eden 71 belirteçten oluşan Hannum epigenetik saatini (Hannum 2013) yayınladı. İlk çoklu doku epigenetik saati olan Horvath epigenetik saati, UCLA’da insan genetiği ve biyoistatistik profesörü olan Steve Horvath tarafından geliştirilmiştir (Horvath 2013). Horvath, kamuya açık Illumina DNA metilasyon verilerini toplamak ve uygun istatistiksel yöntemleri belirlemek için 4 yıldan fazla zaman harcamıştır.

Yaş tahmincisi, 51 sağlıklı doku ve hücre tipini kapsayan 82 Illumina DNA metilasyon dizisi veri setinden elde edilen 8.000 örnek kullanılarak geliştirilmiştir. Horvath’ın epigenetik saatinin en önemli yeniliği, geniş uygulanabilirliğinde yatmaktadır: Organizma içindeki DNA kaynağına bakılmaksızın aynı 353 CpG kümesi ve aynı tahmin algoritması kullanılır, yani herhangi bir ayarlama veya dengeleme gerektirmez. Bu özellik, aynı yaşlanma saatini kullanarak insan vücudunun farklı bölgelerinin yaşlarını karşılaştırmaya olanak tanır. Kısa bir süre sonra, Horvath’ın saatinden türetilen ve kanın hücresel bileşimine dayanan bir tahmin aracı olan IEAA (İçsel Epigenetik Yaş Hızlanması) geliştirildi.

Birkaç yıl sonra ikinci nesil DNA metilasyon saatleri ortaya çıktı ve yaş tahmininde ilk nesle göre iyileştirmeler sağladı. Bu gelişme, yalnızca DNA metilasyonu gibi epigenetik değişkenlerin değil, aynı zamanda sigara kullanımı veya kronolojik yaş gibi çevresel değişkenlerin de dahil edilmesine bağlıydı. Bu saatler arasında PhenoAge ve GrimAge saatleri öne çıkmaktadır. PhenoAge, kronolojik yaşı dikkate alan bir epigenetik saattir; GrimAge ise yaşa bağlı ölüm risklerini, diğer faktörlerin yanı sıra sigara kullanımı değişkenini de bir risk faktörü olarak kullanır. Çevresel değişkenleri hesaba katması, GrimAge'in “ölümü tahmin etme” konusunda diğer tüm epigenetik saatlerden daha iyi performans göstermesini sağlar.

Üçüncü nesil DNA metilasyon saatleri, aynı anda birden fazla türde uygulanabilecek şekilde tasarlanmıştır. Özellikle, pan-memeli epigenetik saatler, yüksek oranda korunmuş DNA bölgelerindeki sitozin metilasyonunu analiz ederek tüm memeli türlerinin dokularının yaşını belirler.

Diğer belirteçlere dayanan yeni epigenetik saatler geliştirilmeye devam etmektedir. 2024 yılında, hücresiz DNA’dan elde edilen nükleozom konumlandırmasına dayalı bir yaşlanma saati tanıtılmıştır. 2025 yılında ise, histon işaretlerindeki yaşa bağlı değişikliklerden yararlanarak, histon modifikasyonlarına dayalı yeni bir epigenetik saat sınıfı oluşturulmuştur. Bu yeni öngörücü göstergeler, sitozin metilasyonunu kullanan saatlere alternatif olarak umut vaat etmektedir. Sürekli olarak yeni yaş tahmin araçları geliştirilmekte olup, bu araçlar belirli hastalıkların prognozunu da kolaylaştırmaktadır.

Kaynakça

^ Berdyshev GD, Korotaev GK, Boiarskikh GV, Vaniushin BF (1967). "[Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning]". Biokhimiia. 32 (5). ss. 988-993. PMID 5628601.
^ Rakyan VK, Down TA, Maslau S, Andrew T, Yang TP, Beyan H, ve diğerleri. (April 2010). "Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains". Genome Research. 20 (4). ss. 434-439. doi:10.1101/gr.103101.109. PMC 2847746 . PMID 20219945.
^ Teschendorff AE, Menon U, Gentry-Maharaj A, Ramus SJ, Weisenberger DJ, Shen H, ve diğerleri. (April 2010). "Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer". Genome Research. 20 (4). ss. 440-446. doi:10.1101/gr.103606.109. PMC 2847747 . PMID 20219944.
^ Koch CM, Wagner W (October 2011). "Epigenetic-aging-signature to determine age in different tissues". Aging. 3 (10). ss. 1018-1027. doi:10.18632/aging.100395. PMC 3229965 . PMID 22067257.
^ Horvath S, Zhang Y, Langfelder P, Kahn RS, Boks MP, van Eijk K, ve diğerleri. (October 2012). "Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue". Genome Biology. 13 (10). doi:10.1186/gb-2012-13-10-r97 . PMC 4053733 . PMID 23034122.
^ Bell JT, Tsai PC, Yang TP, Pidsley R, Nisbet J, Glass D, ve diğerleri. (2012). "Epigenome-wide scans identify differentially methylated regions for age and age-related phenotypes in a healthy ageing population". PLOS Genetics. 8 (4). doi:10.1371/journal.pgen.1002629 . PMC 3330116 . PMID 22532803.
^ "Scientists discover new biological clock with age-measuring potential". Forbes. 21 Ekim 2013. 28 Aralık 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ekim 2013.
^ Bocklandt S, Lin W, Sehl ME, Sánchez FJ, Sinsheimer JS, Horvath S, Vilain E (2011). "Epigenetic predictor of age". PLOS ONE. 6 (6). Bibcode:2011PLoSO...614821B. doi:10.1371/journal.pone.0014821 . PMC 3120753 . PMID 21731603.
^ Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G, Sadda S, ve diğerleri. (January 2013). "Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates". Molecular Cell. 49 (2). ss. 359-367. doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016. PMC 3780611 . PMID 23177740.
^ ^a ^b Horvath S (2013). "DNA methylation age of human tissues and cell types". Genome Biology. 14 (10). ss. R115. doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115 . PMC 4015143 . PMID 24138928. (Erratum: DOI:10.1186/s13059-015-0649-6, PMID 25968125, Retraction Watch)
^ "Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body". ScienceDaily. 20 Ekim 2013. 17 Şubat 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ekim 2013.
^ "Novel epigenetic clock predicts tissue age". Biome. 21 Ekim 2013. 31 Aralık 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi.
^ Gibbs WW (April 2014). "Biomarkers and ageing: The clock-watcher". Nature. 508 (7495). ss. 168-170. Bibcode:2014Natur.508..168G. doi:10.1038/508168a . PMID 24717494.
^ Lu AT, Fei Z, Haghani A, ve diğerleri. (2023). "Universal DNA methylation age across mammalian tissues [published correction appears in Nat Aging. 2023 Sep 6;]". Nat Aging. 3 (9). ss. 1144-1166. doi:10.1038/s43587-023-00462-6 . hdl:10023/28280 . PMC 10501909 . PMID 37563227.
^ Shtumpf M, Jeong S, Bikova M, Mamayusupova H, Ruje L, Teif VB (2024). "Aging clock based on nucleosome reorganisation derived from cell-free DNA". Aging Cell. 23 (5). doi:10.1111/acel.14100. PMC 11113261 . PMID 38337183.
^ de Lima Camillo LP, Asif MH, Horvath S, Larschan E, Singh R (2025). "Histone mark age of human tissues and cell types". Science Advances. 11 (1). Bibcode:2025SciA...11K9373D. doi:10.1126/sciadv.adk9373 . PMC 11691649 . PMID 39742485.

Daha fazla okuma

Simpson DJ, Chandra T (September 2021). "Epigenetic age prediction". Aging Cell. 20 (9). doi:10.1111/acel.13452. PMC 8441394 . PMID 34415665.
Aquino E, Benton M, Haupt L, Sutherland H, Griffiths L, Lea R (12 Nisan 2018). "Current Understanding of DNA Methylation and Age-related Disease". OBM Genetics. 2 (2). s. 1. doi:10.21926/obm.genet.1802016 .
Field AE, Robertson NA, Wang T, Havas A, Ideker T, Adams PD (September 2018). "DNA Methylation Clocks in Aging: Categories, Causes, and Consequences". Molecular Cell. 71 (6). ss. 882-895. doi:10.1016/j.molcel.2018.08.008 . PMC 6520108 . PMID 30241605.
Bell CG, Lowe R, Adams PD, Baccarelli AA, Beck S, Bell JT, ve diğerleri. (November 2019). "DNA methylation aging clocks: challenges and recommendations". Genome Biology. 20 (1). doi:10.1186/s13059-019-1824-y . PMC 6876109 . PMID 31767039.
Wang M, Lemos B (March 2019). "Ribosomal DNA harbors an evolutionarily conserved clock of biological aging". Genome Research. 29 (3). ss. 325-333. doi:10.1101/gr.241745.118 . PMC 6396418 . PMID 30765617.
Bergsma T, Rogaeva E (2020). "DNA Methylation Clocks and Their Predictive Capacity for Aging Phenotypes and Healthspan". Neuroscience Insights. Cilt 15. doi:10.1177/2633105520942221. PMC 7376380 . PMID 32743556.

Dış bağlantılar

Wickelgren, Ingrid (17 Ağustos 2022). "Epigenetic 'Clocks' Predict Animals' True Biological Age". Quanta Magazine (İngilizce). 2 Eylül 2026 tarihinde kaynağından arşivlendi.

[Berdyshev1967-1] Berdyshev GD, Korotaev GK, Boiarskikh GV, Vaniushin BF (1967). "[Nucleotide composition of DNA and RNA from somatic tissues of humpback and its changes during spawning]". Biokhimiia. 32 (5). ss. 988-993. PMID 5628601.

[Rakyan2010-2] Rakyan VK, Down TA, Maslau S, Andrew T, Yang TP, Beyan H, ve diğerleri. (April 2010). "Human aging-associated DNA hypermethylation occurs preferentially at bivalent chromatin domains". Genome Research. 20 (4). ss. 434-439. doi:10.1101/gr.103101.109. PMC 2847746 . PMID 20219945.

[Teschendorff2010-3] Teschendorff AE, Menon U, Gentry-Maharaj A, Ramus SJ, Weisenberger DJ, Shen H, ve diğerleri. (April 2010). "Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a hallmark of cancer". Genome Research. 20 (4). ss. 440-446. doi:10.1101/gr.103606.109. PMC 2847747 . PMID 20219944.

[Koch2011-4] Koch CM, Wagner W (October 2011). "Epigenetic-aging-signature to determine age in different tissues". Aging. 3 (10). ss. 1018-1027. doi:10.18632/aging.100395. PMC 3229965 . PMID 22067257.

[Horvath2012-5] Horvath S, Zhang Y, Langfelder P, Kahn RS, Boks MP, van Eijk K, ve diğerleri. (October 2012). "Aging effects on DNA methylation modules in human brain and blood tissue". Genome Biology. 13 (10). doi:10.1186/gb-2012-13-10-r97 . PMC 4053733 . PMID 23034122.

[Bell2012-6] Bell JT, Tsai PC, Yang TP, Pidsley R, Nisbet J, Glass D, ve diğerleri. (2012). "Epigenome-wide scans identify differentially methylated regions for age and age-related phenotypes in a healthy ageing population". PLOS Genetics. 8 (4). doi:10.1371/journal.pgen.1002629 . PMC 3330116 . PMID 22532803.

[Forbes-7] "Scientists discover new biological clock with age-measuring potential". Forbes. 21 Ekim 2013. 28 Aralık 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Ekim 2013.

[Bocklandt2011-8] Bocklandt S, Lin W, Sehl ME, Sánchez FJ, Sinsheimer JS, Horvath S, Vilain E (2011). "Epigenetic predictor of age". PLOS ONE. 6 (6). Bibcode:2011PLoSO...614821B. doi:10.1371/journal.pone.0014821 . PMC 3120753 . PMID 21731603.

[Hannum2013-9] Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G, Sadda S, ve diğerleri. (January 2013). "Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates". Molecular Cell. 49 (2). ss. 359-367. doi:10.1016/j.molcel.2012.10.016. PMC 3780611 . PMID 23177740.

[Horvath2013-10] Horvath S (2013). "DNA methylation age of human tissues and cell types". Genome Biology. 14 (10). ss. R115. doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115 . PMC 4015143 . PMID 24138928. (Erratum: DOI:10.1186/s13059-015-0649-6, PMID 25968125, Retraction Watch)

[ScienceDaily-11] "Scientist uncovers internal clock able to measure age of most human tissues; Women's breast tissue ages faster than rest of body". ScienceDaily. 20 Ekim 2013. 17 Şubat 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Ekim 2013.

[Biome2013-12] "Novel epigenetic clock predicts tissue age". Biome. 21 Ekim 2013. 31 Aralık 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi.

[Gibbs2014-13] Gibbs WW (April 2014). "Biomarkers and ageing: The clock-watcher". Nature. 508 (7495). ss. 168-170. Bibcode:2014Natur.508..168G. doi:10.1038/508168a . PMID 24717494.

[Lu2023-14] Lu AT, Fei Z, Haghani A, ve diğerleri. (2023). "Universal DNA methylation age across mammalian tissues [published correction appears in Nat Aging. 2023 Sep 6;]". Nat Aging. 3 (9). ss. 1144-1166. doi:10.1038/s43587-023-00462-6 . hdl:10023/28280 . PMC 10501909 . PMID 37563227.

[10.1111/acel.14100-15] Shtumpf M, Jeong S, Bikova M, Mamayusupova H, Ruje L, Teif VB (2024). "Aging clock based on nucleosome reorganisation derived from cell-free DNA". Aging Cell. 23 (5). doi:10.1111/acel.14100. PMC 11113261 . PMID 38337183.

[Camillo2025-16] Lima Camillo LP, Asif MH, Horvath S, Larschan E, Singh R (2025). "Histone mark age of human tissues and cell types". Science Advances. 11 (1). Bibcode:2025SciA...11K9373D. doi:10.1126/sciadv.adk9373 . PMC 11691649 . PMID 39742485.