Biyolojik hedef, canlı bir organizma içinde, başka bir varlığın (endojen bir ligand veya bir ilaç gibi) yöneldiği ve/veya bağlandığı ve bunun sonucunda davranışında veya işlevinde bir değişikliğe yol açan herhangi bir şeydir. Yaygın biyolojik hedef sınıflarına örnek olarak proteinler ve nükleik asitler verilebilir. Bu tanım bağlama bağlıdır ve farmakolojik olarak aktif bir ilaç bileşiğinin biyolojik hedefini, bir hormonun (insülin gibi) reseptör hedefini veya dış bir uyaranın başka bir hedefini ifade edebilir. Biyolojik hedefler en yaygın olarak enzimler, iyon kanalları ve reseptörler gibi proteinlerdir, ancak son yıllarda DNA ve RNA'lar geçmişe kıyasla daha fazla hedef haline gelmiştir.

Mekanizma

Dış uyarıcı (yani ilaç veya ligand), biyolojik hedefe fiziksel olarak bağlanır ("etkiler"). Madde ile hedef arasındaki etkileşim şu şekilde olabilir:

  • kovalent olmayan – Uyarıcı ile hedef arasında, etkileşime giren iki unsur arasında kimyasal bağ oluşmayan ve dolayısıyla etkileşimin tamamen tersine çevrilebilir olduğu nispeten zayıf bir etkileşim.
  • geri dönüşümlü kovalent – Uyaran ile hedef arasında, uyaranın hedefe kimyasal olarak bağlandığı bir kimyasal reaksiyon meydana gelir; ancak bağın kopabileceği ters reaksiyon da kolaylıkla gerçekleşir.
  • geri dönüşsüz kovalent – Uyaran, geri dönüşsüz kimyasal bağ oluşumu yoluyla hedefe kalıcı olarak bağlanır.

Uyaranın niteliğine bağlı olarak aşağıdakiler meydana gelebilir:

  • Biyolojik hedef üzerinde doğrudan bir değişiklik meydana gelmez, ancak maddenin bağlanması, diğer endojen maddelerin (örneğin aktive edici hormonlar) hedefe bağlanmasını engeller. Hedefin niteliğine bağlı olarak, bu etkiye reseptör antagonizmi, enzim inhibisyonu veya iyon kanalı blokajı denir.
  • Uyaran, hedefte bir konformasyonel değişiklik indükler ve bu da hedef fonksiyonunda bir değişikliğe yol açar. Bu fonksiyon değişikliği, endojen maddenin etkisini taklit edebilir; bu durumda etkiye reseptör agonizmi (veya kanal ya da enzim aktivasyonu) denir; ya da endojen maddenin tam tersi olabilir; reseptörler söz konusu olduğunda bu duruma ters agonizm denir.

İlaç hedefleri

"Biyolojik hedef" terimi, ilaç araştırmalarında sıklıkla, vücutta bulunan ve bir ilacın etkisiyle aktivitesi değiştirilerek belirli bir etkiye yol açan doğal proteini tanımlamak için kullanılır; bu etki, istenen bir terapötik etki ya da istenmeyen bir advers etki olabilir. Bu bağlamda, biyolojik hedef genellikle ilaç hedefi olarak anılır. Halen piyasada bulunan ilaçların en yaygın ilaç hedefleri arasında şunlar yer alır:

İlaç hedeflerinin belirlenmesi

Bir hastalığın biyolojik kökenini ve müdahale için potansiyel hedefleri belirlemek, ters farmakoloji yaklaşımını kullanarak bir ilacın keşfedilmesindeki ilk adımdır. Potansiyel ilaç hedefleri mutlaka hastalığa neden olan unsurlar olmak zorunda değildir, ancak tanım gereği hastalığın seyrini değiştirici nitelikte olmalıdır. Yeni ilaç hedeflerini belirlemenin alternatif bir yolu, fenotipik taramaya dayalı ileri farmakolojidir; bu yöntemle, hedefleri daha sonra hedef dekonvolüsyonu yoluyla belirlenen "yetim" ligandlar tespit edilir.

Veritabanları

Biyolojik hedef bilgilerini içeren veritabanları:

Koruma ekolojisi

Bu biyolojik hedefler türler arasında ortak olduğundan, çevredeki ilaç kirliliği aynı hedeflere sahip türler için bir tehlike oluşturmaktadır. Örneğin, insan kontraseptiflerinde bulunan sentetik östrojen olan 17-R-etinilestradiolün, atık su arıtma tesislerinin aşağısındaki nehirlerdeki balıkların dişileşmesini artırdığı, dolayısıyla üreme dengesini bozduğu ve balıkların hayatta kalması üzerinde ek bir seçilim baskısı yarattığı gösterilmiştir. İlaçlar, sucul ortamda genellikle ng/L ile düşük μg/L aralığındaki konsantrasyonlarda bulunur. Belirli ilaç-hedef etkileşimlerinin bir sonucu olarak, hedef olmayan türlerde de advers etkiler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, evrimsel olarak iyi korunmuş ilaç hedeflerinin, hedef olmayan farmakolojik etkiler açısından artmış bir riskle ilişkili olması muhtemeldir.

Kaynakça

  1. ^ Raffa RB, Porreca F (1989). "Thermodynamic analysis of the drug-receptor interaction". Life Sciences. 44 (4). ss. 245-58. doi:10.1016/0024-3205(89)90182-3. PMID 2536880. 
  2. ^ Moy VT, Florin EL, Gaub HE (October 1994). "Intermolecular forces and energies between ligands and receptors". Science. 266 (5183). ss. 257-9. Bibcode:1994Sci...266..257M. doi:10.1126/science.7939660. PMID 7939660. 
  3. ^ Aljoundi, Aimen; Bjij, Imane; El Rashedy, Ahmed; Soliman, Mahmoud E. S. (April 2020). "Covalent Versus Non-covalent Enzyme Inhibition: Which Route Should We Take? A Justification of the Good and Bad from Molecular Modelling Perspective"Ücretli abonelik gerekli. The Protein Journal (İngilizce). 39 (2). ss. 97-105. doi:10.1007/s10930-020-09884-2. ISSN 1572-3887. 
  4. ^ Baillie, Thomas A. (17 Ekim 2016). "Targeted Covalent Inhibitors for Drug Design"Ücretli abonelik gerekli. Angewandte Chemie International Edition (İngilizce). 55 (43). ss. 13408-13421. doi:10.1002/anie.201601091. ISSN 1433-7851. 
  5. ^ Faridoon; Ng, Raymond; Zhang, Guiping; Li, Jie Jack (June 2023). "An update on the discovery and development of reversible covalent inhibitors". Medicinal Chemistry Research (İngilizce). 32 (6). ss. 1039-1062. doi:10.1007/s00044-023-03065-3. ISSN 1054-2523. PMC 10148018 Özgürce erişilebilir. PMID 37305209. 
  6. ^ Zhang, Tinghu; Hatcher, John M.; Teng, Mingxing; Gray, Nathanael S.; Kostic, Milka (November 2019). "Recent Advances in Selective and Irreversible Covalent Ligand Development and Validation". Cell Chemical Biology (İngilizce). 26 (11). ss. 1486-1500. doi:10.1016/j.chembiol.2019.09.012. PMC 6886688 Özgürce erişilebilir. PMID 31631011. 10 Kasım 2025 tarihinde kaynağından arşivlendi30 Ekim 2025. 
  7. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Chapter 3: How drugs act: molecular aspects". Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. ss. 20-48. ISBN 978-0-7020-3471-8. 
  8. ^ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). "Chapter 2: How drugs act: general principles". Rang and Dale's Pharmacology. Edinburgh; New York: Elsevier/Churchill Livingstone. ss. 6-19. ISBN 978-0-7020-3471-8. 
  9. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (December 2006). "How many drug targets are there?". Nature Reviews. Drug Discovery. 5 (12). ss. 993-6. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284. 
  10. ^ Landry Y, Gies JP (February 2008). "Drugs and their molecular targets: an updated overview". Fundamental & Clinical Pharmacology. 22 (1). ss. 1-18. doi:10.1111/j.1472-8206.2007.00548.x. PMID 18251718. 
  11. ^ Lundstrom K (2009). "An overview on GPCRs and drug discovery: structure-based drug design and structural biology on GPCRs". G Protein-Coupled Receptors in Drug Discovery. Methods in Molecular Biology. 552. ss. 51-66. doi:10.1007/978-1-60327-317-6_4. ISBN 978-1-60327-316-9. PMC 7122359 Özgürce erişilebilir. PMID 19513641. 
  12. ^ Dixon SJ, Stockwell BR (December 2009). "Identifying druggable disease-modifying gene products". Current Opinion in Chemical Biology. 13 (5–6). ss. 549-55. doi:10.1016/j.cbpa.2009.08.003. PMC 2787993 Özgürce erişilebilir. PMID 19740696. 
  13. ^ Moffat JG, Vincent F, Lee JA, Eder J, Prunotto M (2017). "Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: an industry perspective". Nature Reviews. Drug Discovery. 16 (8). ss. 531-543. doi:10.1038/nrd.2017.111 Özgürce erişilebilir. PMID 28685762. Novelty of target and MoA [Mechanism of Action] is the second major potential advantage of PDD [Phenotypic Drug Discovery]. In addition to identifying novel targets, PDD can contribute to improvements over existing therapies by identifying novel physiology for a known target, exploring 'undrugged' targets that belong to well known drug target classes or discovering novel MoAs, including new ways of interfering with difficult-to-drug targets. 
  14. ^ Lee H, Lee JW (2016). "Target identification for biologically active small molecules using chemical biology approaches". Archives of Pharmacal Research. 39 (9). ss. 1193-201. doi:10.1007/s12272-016-0791-z. PMID 27387321. 
  15. ^ Lomenick B, Olsen RW, Huang J (January 2011). "Identification of direct protein targets of small molecules". ACS Chemical Biology. 6 (1). ss. 34-46. doi:10.1021/cb100294v. PMC 3031183 Özgürce erişilebilir. PMID 21077692. 
  16. ^ Jung HJ, Kwon HJ (2015). "Target deconvolution of bioactive small molecules: the heart of chemical biology and drug discovery". Archives of Pharmacal Research. 38 (9). ss. 1627-41. doi:10.1007/s12272-015-0618-3. PMID 26040984. 
  17. ^ a b Gunnarsson L, Jauhiainen A, Kristiansson E, Nerman O, Larsson DG (August 2008). "Evolutionary conservation of human drug targets in organisms used for environmental risk assessments". Environmental Science & Technology. 42 (15). ss. 5807-5813. Bibcode:2008EnST...42.5807G. doi:10.1021/es8005173. PMID 18754513. 
  18. ^ Larsson DG, Adolfsson-Erici M, Parkkonen J, Pettersson M, Berg AM, Olsson PE, Förlin L (April 1999). "Ethinyloestradiol — an undesired fish contraceptive?". Aquatic Toxicology. 45 (2–3). ss. 91-97. doi:10.1016/S0166-445X(98)00112-X. 
  19. ^ Ankley GT, Brooks BW, Huggett DB, Sumpter JP (2007). "Repeating history: pharmaceuticals in the environment". Environmental Science & Technology. 41 (24). ss. 8211-7. Bibcode:2007EnST...41.8211A. doi:10.1021/es072658j Özgürce erişilebilir. PMID 18200843. 
  20. ^ Kostich MS, Lazorchak JM (2008). "Risks to aquatic organisms posed by human pharmaceutical use". The Science of the Total Environment. 389 (2–3). ss. 329-39. Bibcode:2008ScTEn.389..329K. doi:10.1016/j.scitotenv.2007.09.008. PMID 17936335.